Quimeras

En la mitología griega, la Quimera era un monstruo que tenía tres cabezas: una de león, otra de macho cabrío que le salía del lomo, y la última de dragón que nacía en la cola. Según la leyenda, su boca de dragón lanzaba grandes llamaradas de fuego que causaban estragos allá por donde pasaba hasta que el héroe Belerofonte, montado en el caballo alado Pegaso, dio muerte al monstruo con sus flechas. En lengua española, una quimera es aquello que se propone a la imaginación como posible o verdadero, no siéndolo. Hoy hablaremos de las quimeras biológicas, unas entidades que siendo reales parecen fruto de la imaginación.

Cuadro Quimera, atribuido al pintor veronés del s. XVI Jacopo Ligozzi. Museo del Prado. Madrid.

Hace unos 600 millones de años, ciertos organismos unicelulares dieron un salto evolutivo trascendental. Al optar por la cooperación en lugar de la autonomía, estas células de vida libre comenzaron a formar colectivos simbióticos e iniciaron el surgimiento de la pluricelularidad. Esta transición hizo posible que las células individuales se especializaran, trabajaran de modo cooperativo y desempeñaran funciones que hasta entonces tenían vedadas, abriendo el camino a nuevas formas de vida compleja representadas en las especies vegetales y animales que vemos hoy.

Clasificación de los 5 reinos, propuesta en 1969 por Robert Whittaker

Aceptamos que cada aspecto de la vida animal, desde la morfología hasta la fisiología y el comportamiento, es fruto de la cooperación de millones de células. En casi todos los animales, el estado pluricelular se establece en cada generación a partir de un conjunto de divisiones seriadas de una única célula inicial, el cigoto.

Sometidas al control del genoma y el medio ambiente, las células descendientes generadas por estas divisiones cambian de forma, migran y se coordinan para dar lugar a la forma corporal adulta mediante un proceso conocido como morfogénesis. En paralelo, un proceso de diferenciación celular define la división del trabajo entre los tipos celulares finales. La ejecución correcta de este complejo desarrollo se repite de nuevo en cada generación y es fundamental para la vida de todos los animales del planeta.

La embriogénesis en las aves es el conjunto de procesos biológicos que controlan la transformación de una única célula, el cigoto, en un individuo maduro. El embrión de pollo se desarrolla en 20-21 días.

Como resultado de la morfogénesis y la diferenciación celular, un único cigoto acaba desarrollando un individuo que posee miles de millones de células organizadas en diferentes tejidos y órganos. En principio, todas esas células tienen el mismo ADN ya que derivan de una misma célula inicial (cigoto). Cuando un organismo contiene dos o más poblaciones celulares surgidas a partir de distintos cigotos decimos que hay quimerismo biológico. Es un fenómeno raro que tiene sorprendentes consecuencias morfológicas, además de implicaciones interesantes relativas a la biología del desarrollo y la genética que veremos más adelante.

Existen casos descritos en insectos (hormigas y mariposas), crustáceos (cangrejos y langostas) y vertebrados  (reptiles, mamíferos y aves). El modo más habitual de formación de una quimera es a través de la fusión de dos embriones en una etapa temprana del desarrollo. Esto puede ocurrir cuando dos cigotos fertilizados se fusionan y forman un solo organismo con células de ambos. En otras ocasiones ocurre una dispersión celular durante las primeras etapas del desarrollo que provoca que algunas células “migren” de un embrión a otro en casos de gestaciones múltiples (aunque esto es más raro en aves comparado con otros animales). A veces aparecen quimeras por transfusión de sangre gemelar, el paso de células madre a través de la conexión vascular en los embriones con la consiguiente mezcla de linajes celulares. También puede forzarse de modo artificial como en el caso de animales que han recibido trasplantes de órganos.

Langosta americana quimérica Homarus americanus

El quimerismo tiene varias ventajas evolutivas potenciales. Puede aumentar la diversidad genética dentro de un organismo, lo que proporciona una gama más amplia de rasgos que podrían ser beneficiosos para la adaptación a condiciones ambientales cambiantes. En algunas circunstancias, los organismos pueden compartir recursos entre individuos genéticamente distintos, mejorando así la supervivencia y el crecimiento, un fenómeno observado en algunos invertebrados marinos. En mamíferos puede conducir a un sistema inmunológico más diverso, lo que mejoraría la capacidad de resistir agentes infecciosos. Ahora bien, no todos son ventajas, diversos estudios ponen de manifiesto que la incorporación de células ajenas a un organismo conlleva el riesgo de padecer ciertas enfermedades, incluido el cáncer.

Decíamos antes que la fusión de dos embriones en una etapa temprana del desarrollo es la forma habitual de este raro fenómeno. En el caso de las aves, este suceso tiene lugar cuando dos mellizos se fusionan, o mejor dicho, uno es "absorbido" por el otro, que pasa a incorporar las células ajenas en su propio tejido y se desarrolla de manera normal aunque con la huella genética de otro individuo. Fruto de esta fusión, las aves quiméricas pueden mostrar características fenotípicas mixtas. Por ejemplo, podrían tener plumaje de dos colores distintos correspondientes a las diferentes líneas celulares genéticas.

Periquito quimérico

Una variación de esta fusión cigótica es el caso de los ginandromorfos, un tipo de quimerismo tetragamético, llamado así porque implica cuatro gametos: dos espermatozoides y dos óvulos. Estos especímenes comparten características de ambos sexos y las exhiben  de forma que un lado del cuerpo tiene los rasgos masculinos (con la coloración específica de plumaje de los machos) y el otro lado los femeninos. Este fenómeno se ha observado en varias especies de aves (gallinas y pinzones). Los óvulos se fecundan por separado y comienzan a dividirse; luego, al principio del proceso de desarrollo, se fusionan y se convierten en un único blastocisto, un agregado embrionario de 256 células. En otras palabras, se trata de una fusión de “hermanos mellizos”. Se supone que el proceso también ocurre con gemelos idénticos, pero como su ADN es idéntico de todos modos, no tendríamos forma de saber que se produjo.

Cardenal norteño (Cardinalis cardinalis) ginandromorfo. Cada mitad con el plumaje sexual característico.

Las quimeras ofrecen un modelo único para estudiar el desarrollo embrionario y la diferenciación celular. Pueden ayudar a los científicos a comprender cómo se distribuyen y desarrollan diferentes células durante el crecimiento de un organismo. En algunos casos, las aves quiméricas pueden tener implicaciones en la reproducción, ya que pueden poseer órganos reproductivos con diferentes linajes genéticos. Esto puede afectar la fertilidad y la descendencia de las aves quiméricas.

El estudio del quimerismo en aves se realiza por medio de técnicas de marcaje celular y posterior rastreo de las diferentes líneas celulares durante el desarrollo embrionario. También se puede secuenciar el ADN de diferentes tejidos para revelar la hipotética presencia de múltiples genotipos dentro de un mismo individuo.

En 2023 nació el primer mono quimérico inducido, generado en China a partir de la mezcla de células embrionarias de dos individuos distintos de la especie Macaca fascicularis, un macaco que muy utilizado en investigación biomédica. Este logro cimentó una vía de investigación para conseguir quimeras humano-animales con la misma técnica utilizada de complementación de blastocitos. Esta técnica consiste en la micro inyección de células troncales pluripotenciales (CTP) humanas en embriones animales en fase de blastocisto. Las células CTP son aquellas que pueden convertirse en varios tipos diferentes de células o tejidos del cuerpo.

Portada de la revista Cell  correspondiente al día 9/11/2023. Fuente: grupo de Zhen Liu y estudio de arte Kehuitang.

El objetivo último de una quimera humano-animal es la producción de órganos humanos (riñones, corazón, páncreas) en animales para poder utilizarlos en trasplantes. Para ello, la estrategia de complementación de blastocitos implica dos procesos. En primer lugar, los genes responsables del crecimiento de un órgano específico se eliminan o inactivan en el embrión animal huésped mediante técnicas de ingeniería genética. Se trata de que el animal no sea capaz de generar por sí mismo un determinado órgano, para que sean las células humanas las que desarrollen dicho órgano. En segundo lugar, se inyectan las células CTP humanas en ese embrión animal, que posteriormente se implantaría en una madre subrogada de su misma especie para continuar con su desarrollo. La criatura resultante estaría por tanto compuesta por células de diferentes orígenes embrionarios.

De esta forma, la mayoría de los órganos y tejidos de la quimera estarían compuestos por células del animal, mientras que el órgano objetivo sería completamente humano y serviría así para ser trasplantado, aunque esto todavía no se ha conseguido. De entre los animales propuestos para este objetivo, destaca el cerdo por la similitud de tamaño de sus órganos con los nuestros, la facilidad con la que es posible modificarlo genéticamente y su alta fertilidad. Existen avances relevantes en este campo.

Sin embargo, estos avances científicos plantean importantes cuestiones éticas. Si mezclamos células embrionarias humanas en un embrión de cerdo en desarrollo cabe preguntarse cómo llamamos al animal resultante y cuándo deja de ser un cerdo y empieza a ser un ser humano. Hasta qué punto es aceptable la creación de animales que contengan órganos humanos para luego sacrificarlos aun siendo el objetivo final la salvación de vidas humanas. El prestigioso investigador español Juan Carlos Izpisúa, que realizó en 2017 el primer experimento de quimeras del mundo entre humanos y cerdos, es tajante al afirmar  que “la historia nos demuestra una y otra vez que, con el tiempo, nuestros baremos éticos y morales cambian y mutan, como nuestro ADN, y lo que ayer era éticamente inaceptable, si ello supone realmente un avance para el progreso de la humanidad, hoy ya forma parte esencial de nuestras vidas”. El eterno dilema entre investigación y ética.

José Antonio López Isarría